بررسی تأثیر واریانت های ژنی بر نتایج پیوند اعضاء
نزدیک به 30 هزار پیوند عضو، سالانه در ایالات متحده ی آمریکا انجام می شود، این فرآیند بطور معمول سبب افزایش طول عمر بیماران می شود اما موفقیت این روشها همچنان به دلیل مشکلات رد عضو پیوندی توسط سیستم ایمنی گیرنده و سایر عوارض، محدود است. حال یک تیم بین المللی از محققان و جراحان پیوند، به رهبری محققان دانشکده ی پزشکی پرلمن در دانشگاه پنسیلوانیا گرد هم آمده اند تا به بررسی عوامل ژنتیکی تأثیرگذار بر موفقیت یا شکست پیوند بپردازند. دانشمندان می گویند: انتظار می رود اطلاعات بدست آمده از این مطالعات، دانش ما را ازعوارض پیوند و بهبود مراقبت از بیماران افزایش دهد. در این پروژه بیش از 36 موسسه ی تحقیقاتی از سراسر دنیا در یک شبکه ی بین المللی بنام iGeneTRAiNگردهم آمده و باهم در حال همکاری هستند.
حاصل تلاش آنها بصورت دو مقاله درمجله ی Genome Medicineو مجله ی Transplantationمنتشر شده که جزئیات این تحقیقات در آن توضیح داده شده است.
دکتر Keatingاستادیار جراحی پیوند در موسسه ی پزشکی Pennمی گوید: از قرار دادن مجموعه ی اطلاعات ژنتیکی درکنارهم، بزرگترین اطلاعات ژنومیک پیوند که تاکنون گردآوری شده است را تدوین نمودیم، ما می خواهیم در دانش مرتبط با چگونگی تأثیرگذاری واریته های ژنتیکی بر نتایج پیوند، انقلابی ایجاد کنیم و از این یافته ها برای بهبود نتایج جراحی های پیوند درآینده استفاده نماییم.
درحالیکه مطالعات بسیاری بروی ارتباط تغییرات ژنتیکی با بیماریهای شایعی مانند دیابت نوع 2 و انواع سرطان انجام شده است، اما تاکنون تنها چند مطالعه ی ژنتیکی بروی پیوند اعضا صورت گرفته است. علاوه بر این مطالعات ژنومی گسترده که تاکنون بر روی پیوند عضو انجام شده، تنها بروی چند صد بیمار صورت گرفته است. از زمان تشکیل این کنسرسیوم درسال 2012 و با عضویت موسسات تحقیقاتی از سراسر جهان، اطلاعات ژنومی ونتایج پیوند اعضاء مربوط به بیش از 32 هزار اهداء کننده و گیرنده ی پیوند دراین مجموعه گرد آوری گردید.
پروژه های گروه iGeneTRAiNدرابتدا بروی نتایج پیوند کلیه، کبد، قلب و ریه با سه هدف متمرکز بود:
· کشف واریانتهای ژنتیکی که منجر به رد یا ایجاد سایر عوارض پیوند می شود.
· یافتن بیومارکرهایی در نمونه های خونی و ادرار بیماران دریافت کننده ی پیوند، که بتواند هفته ها یا ماه ها قبل از ظاهر شدن عوارض، رد پیوند را پیش بینی نماید.
· تدوین درمانهای فردی برای هر بیمار
در مطالعات اولیه توسط موسسات شبکه ی iGeneTRAiN، دانشمندان به دنبال یافتن ارتباط بین واریانت های ژنتیکی و پنج نتیجه ی مشترک: بقاء عضو پیوندی، رد سریع عضو، عوارض جانبی ایجاد شده به دلیل داروهای سرکوبگر ایمنی (شامل ابتلا به دیابت پس از پیوند، افزایش کلسترول و فشارخون)، عوارض درمان طولانی با داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی نظیرعفونت و سرطان و تأخیر عملکرد عضو پیوندی، بودند.
دانشمندان از دهه ها قبل دریافتند مجموعه ی خاصی از پروتئین ها بنام the human leukocyte antigen complexیا HLA، امضایی برای تشخیص سلولهای خودی از سلولهای بیگانه توسط سیستم ایمنی بدن هستند. سلولهای سیستم ایمنی مسئول حمله به سلولهایی که امضاء HLAمشابهی ندارند و به بدن فرد پیوند زده شده اند، می باشند. به همین دلیل پیدا کردن اهدا کنندگانی که ژنهای HLAآنها با دریافت کنندگان همخوانی خوبی داشته باشد به عنوان یک روش استاندارد برای اکثر پیوندها محسوب می شود. اگر چه مطالعات نشان داده است رد عضو پیوندی حتی زمانیکه HLAاهداء کننده با گیرنده، بخوبی مطابقت داده شده است نیز می تواند اتفاق افتد. این موضوع به وجود ژنهای دیگری در سایر بخش های ژنوم انسان که با پیوند مرتبط می باشند، اشاره دارد.
درحال حاضر این ژنها شناخته شده وعبارتند از: ژنهای کد کننده ی گیرنده های شبه ایمونوگلوبولینی سلول کشنده ی ذاتی( KIR) که بروی سلولهای ایمنی کشنده ی ذاتی یا Nk cellوجود دارند. این گیرنده ها با مولکولهای HLAدرتعامل هستند و در برخی مطالعات به نقش آنها در نتایج پیوند عضو پرداخته شده است. همچنین ژنهایی که بروی متابولیسم داروهای سرکوبگر توسط بدن تأثیر می گذارند نیز شناسایی شده اند، این ژنها نیز فاکتورهای احتمالی در بروز عوارض پیوند هستند. مطالعات بیشتر برای کشف نقش KIRsو سایر نواحی ژنی درکل ژنوم انسان، هدف اصلی این کنسرسیوم است.
دکتر Shakedمدیر انستیتوی پیوند Pennمی گوید: ما به شدت به بسیاری از ناسازگاریهای ژنومی کشف نشده، که زیر بنای رد عضو پیوندی می باشند، مشکوک هستیم. نتایج پیوند نظیر رد سریع (حاد) عضوپیوندی، احتمالاً تحت تأثیر فاکتورهای ژنتیکی چند گانه در اهداء کننده و گیرنده ی پیوند قرار می گیرد و به منظور بدست آوردن قدرت آماری کافی برای شناسایی تمام عوامل، نیاز به مجموعه ی بسیار بزرگی از اطلاعات داریم تا آنها را به شکل مناسب باهم ترکیب کرده و نتیجه ی آماری معنی داری را استخراج نماییم.
هدف گسترده ی گروه iGeneTRAiNتولید و گردآوری هماهنگ مجموعه ای از داده های ژنتیکی موجود از مطالعات انجام شده و بررسی همین سوالات در میان این اطلاعات است تا با قدرت آماری بسیار بزرگتر بتوانند ناسازگاریهای ژنتیکی موجود را کشف کنند.
دکتر Keating وهمکارانش درمقاله ی منتشر شده درمجله ی Genome Medicine، آزمونی را که شامل آرایه های ژنتیکی خاص برای آنالیز تقریباً 780 هزار واریانت ژنتیکی در ژنوم هر فرد است و در مطالعات این گروه روی اکثر اهداء کنندگان وگیرندگان پیوند انجام می شود، توصیف کردند.
دکتر Keatingمی گوید: ما انتظار داریم بینش جدیدی درباره ی بیولوژی رد پیوند، تحمل پیوند و عوارض جانبی داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی از این مطالعات گسترده و هماهنگ بدست آوریم. این اطلاعات به ما در درک بهتر تعامل ژنوم گیرنده و اهداء کننده کمک می کند، همچنین بر شیوه ی درمان و نظارت موثرتر بر بیماران پس از پیوند و درنهایت ابداع داروهایی بهتر برای جلوگیری از عوارض پیوند و رد آن تأثیر خواهد گذاشت.